TAK-242通过调控JAK2/STAT3通路抑制小鼠心肌缺血再灌注损伤炎症反应

摘要：

目的:探讨Toll样受体4拮抗剂TAK-242抑制小鼠心肌缺血/再灌注损伤(ischemia/reperfusion,I/R)炎症反应的分子机制.方法:选用48只雄性C57BL/6小鼠随机分为4组:假手术组(sham)、模型组(I30min/R24h)、给药组[I/R+ TAK-242(3 mg·kg-1)]、干预组[I/R+ TAK-242+ AG490(15 mg·kg-1)].再灌注24 h后心脏超声检测小鼠心功能,氯化三苯基四氮唑(TTC)染色法测定心肌梗死面积,HE染色观察心肌病理改变,WB检测心肌JAK2/STAT3磷酸化水平,ELISA检测血清IL-6、TNF-α、IL-10和高迁移率族蛋白B1(HMGB1)浓度.结果:与sham组比较,I/R组小鼠左心室收缩期直径(LVIDs)延长(P＜0.01),左心室射血分数(LVEF)和左心室短轴缩短分数(LVFS)显著降低(P＜0.001或P＜0.01),心梗面积明显增加并出现心肌炎性浸润,心肌p-JAK2/p-STAT3表达明显升高(P＜0.01或P＜0.05),血清IL-6、IL-10、TNF-α和HMGB1水平显著升高(P＜0.001或P＜0.01).与I/R组比较,TAK-242给药组小鼠LVIDs缩短(P＜0.05),LVEF和LVFS显著升高(P＜0.01或P＜0.05),心梗面积缩小(P＜0.01),心肌炎症浸润减轻,心肌p-JAK2/p-STAT3表达降低(P＜0.01或P＜0.05),血清IL-6和TNF-α水平明显下降(P＜0.001或P＜0.01),而IL-10和HMGB1浓度进一步升高(P＜0.01).与TAK-242给药组比较,AG490干预可显著加强TAK-242治疗作用,包括心肌收缩功能增强,心梗面积缩小及炎性浸润程度减轻,心肌p-JAK2/p-STAT3表达降低(P＜0.05),血清IL-6、TNF-α浓度下降而IL-10、HMGB1浓度升高(P＜0.01或P＜0.05).结论:Toll样受体4拮抗荆TAK-242抑制小鼠I/R炎症反应与JAK2/STAT3信号通路失活有关.

关键词：心肌缺血再灌注损伤、炎症反应、TAK-242、Toll样受体4、JAK2/STAT3

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分类号：R969(药理学)

资助基金：国家自然科学基金项目81400272;陕西省青年科技新星计划项目2016KJXX-20;西安交通大学第二附属医院科研基金重点项目YJZD201310;西安交通大学第二附属医院人才培养专项科研基金RCXM201202

在线出版日期：2017-11-30（万方平台首次上网日期，不代表论文的发表时间）

页数：共5页

页码：2014-2018