基于转录组学初探胰高血糖素样肽/胰高血糖素双受体激动剂Mazdutide对高尿酸血症大鼠的降尿酸作用
目的 通过转录组学初探一种胰高血糖素样肽/胰高血糖素双受体激动剂Mazdutide对高尿酸血症(hyperurice-mia,HUA)大鼠的降尿酸作用及其潜在机制.方法 根据随机数字表法将Sprague Dawley大鼠分为8组(每组10只),分别是正常对照组(control,CON 组),高脂对照组(high-fat diet control group,HFD 组),模型组(hyperuricemia,HUA 组),Mazdutide 低、中、高剂量组(Maz-LD 组、Maz-MD 组、Maz-HD 组),索马鲁肽组(Semaglutide,Sema 组),别嘌呤醇组(allopurinol,ALL组).对照组大鼠每日灌胃0.5％羧甲基纤维素钠溶液(sodium carboxymethylcellulose,CMC-Na),其余大鼠灌胃100 mg/kg腺嘌呤和1 000 mg/kg氧嗪酸钾诱导HUA模型,Maz-LD组、Maz-MD组、Maz-HD组每 3 天 1 次皮下注射 0.025 mg/kg、0.05 mg/kg、0.075 mg/kg 的 Mazdutide,Sema 组每 3 天 1 次皮下注射 0.05 mg/kg的Semaglutide,ALL组每日灌胃25 mg/kg的别嘌呤醇.连续给药19 d,检测大鼠血清尿酸(serum uric acid,SUA)、肌酐(serum creatinine,SCr)、尿尿酸(urinary uric acid,UUA)、尿蛋白(urine protein,U-Pro)水平;苏木素-伊红(he-matoxylin and eosin,HE)染色观察肾脏组织病理变化;通过转录组学探索Mazdutide在HUA大鼠中的作用.结果 与HUA组比较,Maz-MD组、Maz-HD组与Sema组都降低了大鼠体重,别嘌呤醇对体重无影响;Maz-LD组SUA、SCr水平明显降低(P＜0.05),Maz-MD 组 SUA、SCr、U-Pro 水平显著降低(P＜0.01、P＜0.05、P＜0.01),Maz-HD 组SUA、SCr水平显著降低(P＜0.01);各组UUA水平无明显差异.苏木素-伊红染色结果发现,Mazdutide改善了 HUA大鼠的肾脏组织病理学变化.肾脏转录组学发现Mazdutide干预后,GCGR、Slc22a7、Slc23a3、Aqp2的表达量显著上调(P＜0.001、P＜0.05、P＜0.01、P＜0.05),Dnmt3a、Rest、Foxn3、Atp7 a、Slc4a7(P＜0.000 1、P＜0.01、P＜0.01、P＜0.01、P＜0.05)的表达量显著下调,相关KEGG显著富集通路有胆汁分泌,肾素-血管紧张素系统,组氨酸代谢,铂耐药性,造血细胞系,补体和凝血级联反应.结论 皮下注射0.05 mg/kg和0.075 mg/kg的Mazdutide(每3天1次)可显著降低HUA大鼠的SUA水平,改善肾功能、肾脏组织病理情况,且明显降低大鼠体重;通过回调GCGR、Slc22a7、Slc23a3、Aqp2、Dnmt3a、Rest、Foxn3、Atp7 a、Slc4a7基因的表达水平,减少尿酸生成的前体物质,调节糖脂代谢、嘌呤代谢、胆汁分泌达到降尿酸作用.
高尿酸血症、胰高血糖素样肽-1/胰高血糖素双受体激动剂、转录组学
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R285.5;R541.6;R733.71
2024-09-19（万方平台首次上网日期，不代表论文的发表时间）
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