7-硝基吲哚酰基芳磺酰胺类FBPase抑制剂的设计合成、活性评价及结合模式分析

摘要：

目的 设计合成新结构果糖-1,6-二磷酸酶(FBPase)抑制剂,评价其对FBPase的抑制活性,探索构效关系及结合模式.方法 利用生物电子等排体策略,设计新结构的7-硝基-吲哚酰基芳磺酰胺类化合物.以取代的7-硝基-吲哚-2-羧酸类化合物为关键中间体,与取代的磺酰胺发生缩合反应得到目标化合物.采用磷酸葡萄糖异构酶(PGIase)和葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(G-6-PDH)偶联实验,评价化合物对FBPase的抑制作用.采用结构生物学方法,培养解析目标化合物与FBPase复合物的晶体结构.结果 设计合成了18个未见文献报道的7-硝基-吲哚酰基芳磺酰胺类衍生物(21～38),目标化合物结构经1H-NMR、LC-MS谱确证,部分化合物结构经13C-NMR进一步确证.发现10个化合物对FBPase具有抑制活性(IC50值为0.15～5.80μmol·L-1),4-芳基-吲哚酰基芳磺酰胺类化合物(32～34)抑制活性显著(IC50值为0.15～0.21 μmol·L-1).解析了化合物34与FBPase复合物的晶体结构,揭示了该类化合物的结合模式.结论 4-芳基吲哚酰基芳磺酰胺类化合物是新结构类型的FBPase抑制剂,该类化合物独特的结合模式为获得高活性和类药性FBPase抑制剂提供了结构基础.

关键词：FBPase、抑制剂、吲哚酰基芳磺酰胺、抗糖尿病药物

所属期刊栏目：30

分类号：R914(药物基础科学)

资助基金：国家自然科学基金;国家自然科学基金;北京市自然科学基金;北京市自然科学基金

在线出版日期：2021-03-05（万方平台首次上网日期，不代表论文的发表时间）

页数：共12页

页码：713-724