Survivin小分子抑制剂的计算机虚拟筛选及初步活性研究

摘要：

目的 通过计算机虚拟筛选,寻找生存素(survivin)的小分子抑制剂,并对其活性进行初步研究.方法 基于survivin与其抑制性配体Smac/Diablo复合物的三维结构,用分子对接的方法对含有149,214个小分子的三维结构数据库进行筛选.通过初步活性测定确定活性较高的化合物,进一步研究其对凋亡,细胞周期及活性氧产生的影响.利用分子图像学方法分析化合物与survivin之间的作用模式.结果 通过能量打分并根据结构多样性和类药性原则,最终选择了35个化合物进行初步活性测定,其中有9个化合物显示出明显的抑制活性,3个化合物的半数抑制浓度在30 μmol·L-1以下.选择其中活性最高的化合物1-19进行进一步研究,结果显示小剂量的1-19能够促进细胞的早期凋亡,诱导细胞内活性氧产生,导致细胞发生S和G2/M期阻滞.分子图像学分析显示活性最高的1-19能够与survivin配体结合区的71位天门冬氨酸形成两个稳定的氢键.结论 通过计算机辅助药物设计、药理活性测试以及分子图像学分析,初步确定了一个针对survivin的全新的先导化合物,为今后survivin小分子抑制剂的研究奠定了基础.

关键词：生存素、小分子抑制剂、虚拟筛选、凋亡、药物设计、先导化合物

所属期刊栏目：29

分类号：R329.25;R341;R394.2;R965.1(人体形态学)

资助基金：国家自然科学基金资助项目30701012,81170512;天津市应用基础研究重点项目07JCZDJC04900;高等学校博士学科点专项科研基金项目20070023093

在线出版日期：2013-04-01（万方平台首次上网日期，不代表论文的发表时间）

页数：共6页

页码：173-178