丙戊酸肝毒性高危因素易感性机制的实验研究

摘要：

目的探讨丙戊酸(VPA)在不同年龄、以及与酶诱导剂联合用药时肝脏毒副作用差异及其机制.方法婴儿及成年Wistar大鼠,以不同剂量VPA及苯巴比妥(PB)灌胃制作动物模型.差速离心法制备肝线粒体.测定血氨、L-肉碱、肝功酶谱、血液凝血因子、VPA与PB血药浓度、肝线粒体呼吸酶系,以及谷胱甘肽(GSH)、丙二醛(MDA)含量等.流式细胞仪、原位杂交法分别检测肝线粒体跨膜电位(MMP)及肝细胞色素P450(CYP450)还原酶mRNA的表达.Oil-Red-O染色观察肝细胞脂肪变性.结果①无论婴儿鼠或成年鼠,即使较大剂量VPA/VPA+PB,对肝功酶谱ALT、AST均无明显影响,而凝血因子PT、TT、APTT、Fbg,以及血氨和L-肉碱含量均有明显异常,其中尤以婴儿鼠、以及与酶诱导剂联用时影响更为突出; ②较大剂量VPA/VPA+PB使婴儿鼠肝线粒体细胞色素aa3含量分别下降58.80%和61.80%,成年鼠组分别下降37.55%和46.53%.与对照组比较,P均<0.01.检测肝线粒体呼吸链关键酶琥珀酸脱氢酶(SDH)活性表明,仅有较大剂量VPA/VPA+PB婴儿鼠SDH活性与对照组差异有显著性(P<0.01),分别降低44.8%和57.9%.婴儿和成年鼠细胞色素氧化酶(CCO)活性均明显降低(P<0.01),以婴儿鼠降低更明显.无论婴儿鼠或成年鼠组,较大剂量VPA/VPA+PB动物的肝线粒体GSH含量均低于同龄对照组(P<0.01),而线粒体MDA含量均增高(P<0.05),婴儿鼠更严重; ③成年各组实验鼠之间肝线粒体MMP差异无显著性,但婴儿鼠中较大剂量VPA+PB组MMP下降21.47%,与对照组差异有显著性(P<0.05);④原位杂交检测显示较大剂量VPA引起婴儿鼠肝内CYP450还原酶mRNA平均光密度值(OD)增加(P<0.05),但对成年鼠无影响.合并使用PB时,则引起各年龄鼠该酶mRNA表达均增强; ⑤组织学观察显示,婴儿鼠较大剂量VPA/VPA+PB组均出现门管区为主的肝细胞脂肪变性,脂肪细胞数分别高出成年鼠7.5和12倍,P<0.01.结论 VPA对肝脏的毒副作用,主要表现为VPA对肝线粒体功能的影响,且在婴儿鼠年龄以及联合用药等高危因素存在时更为突出.另外,CYP450还原酶表达的明显增强也可能是高危因素时VPA肝毒性明显增强的重要机制之一.在VPA肝毒性高危因素存在时,尤其应警惕其肝毒性,然而,肝功酶谱并不是一种灵敏的用于预测VPA肝严重毒性发生的实验室指标.

关键词：丙戊酸、婴儿、肝损伤、苯巴比妥

所属期刊栏目：21

分类号：R195.1;R575.3;R742.1;R969.3;R971.6(保健组织与事业（卫生事业管理）)

在线出版日期：2005-12-08（万方平台首次上网日期，不代表论文的发表时间）

页数：共7页

页码：1375-1381