10.3779/j.issn.1009-3419.2017.02.02
硫利达嗪通过内质网应激介导DR5表达上调增敏TRAIL对肺癌PC9细胞的促凋亡效应
背景与目的 肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体(tumor necrosis factor-related apoptosis-inducting li-gand,TRAIL)可诱导肿瘤细胞发生凋亡,然而相当数量的肿瘤细胞可耐受TRAIL诱导的凋亡而得以存活.本实验观察硫利达嗪(thioridazine,THZ)通过诱导内质网应激(endoplasmic reticulum stress,ER stress)介导的死亡受体5(death receptor 5,DR5)表达上调,继而增敏TRAIL对肺腺癌细胞PC9的生长抑制及凋亡诱导效应,探讨其机制.方法 不同浓度硫利达嗪及TRAIL单独或联合处理PC9细胞,MTT法检测细胞活性变化,流式细胞术检测细胞表面DR5表达及细胞凋亡率,Western blotting检测内质网应激相关蛋白GRP78(glucose regu-lated protein 78)、C/EBP环磷酸腺苷反应元件结合转录因子同源蛋白(C/EBP homologous protein,CHOP)、p-PERK(PKR-like ER kinase)、p-eIF2α(eukaryotic initiation factor-2α,eIF2α)、ATF4(activating transcription fac-tor 4,ATF4)及凋亡相关蛋白Caspase-3、Caspase-9、Caspase-8、PARP、DR5表达变化.结果 硫利达嗪对PC9细胞的增殖抑制效应呈浓度依赖性(P<0.05),硫利达嗪可增加TRAIL对PC9细胞的抑制作用及凋亡诱导作用且可上调PC9细胞表面DR5表达水平,流式细胞术结果显示:TRAIL联合硫利达嗪组细胞凋亡率较单独TRAIL组显著增加(P<0.05),Western blotting结果显示:TRAIL联合硫利达嗪组细胞Cleaved-caspase-8、Cleaved-PARP、DR5表达水平较单独TRAIL组明显上调.DR5表达上调及促凋亡效应是通过诱导内质网应激发生,并伴随着GRP78及CHOP表达上调发生的,且该效应可被4-苯基丁酸(4-phenylbutyric acid,4-PBA)可抑制(P<0.05).结论 硫利达嗪增敏TRAIL对PC9细胞的增殖抑制效应显著,其机制可能与硫利达嗪内质网应激介导的DR5上调有关.
肺肿瘤、硫利达嗪、TRAIL、内质网应激、死亡受体5
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R73;R36
国家重点外国专家项目20163400008;安徽省重点外国专家项目No.20153400062资助This study was supported by the grants from the High-end Foreign Experts Project of China Foreign Experts Bureau to Yangyi BAO20163400008;the key project of Bureau of Foreign Experts Affairs of Anhui Provinceto Yangyi BAO20153400062
2017-03-23（万方平台首次上网日期，不代表论文的发表时间）
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