ALK激酶域耐药突变的研究进展及未来应对策略

摘要：

间变性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase,ALK)是非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)中常见的致癌驱动基因之一.酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitor,TKI)在ALK融合基因阳性的NSCLC患者中均取得了优异的治疗效果,然而患者最终会对TKI产生耐药性.获得性的分子生物学耐药,如ALK激酶域突变、ALK基因扩增和旁路异常激活等,是影响ALK+NSCLC靶向治疗效果的重要因素.获得性的ALK激酶域耐药突变现已成为关注重点.随着二代基因测序技术(next-generation sequencing,NGS)的不断进步及普及,ALK-TKI的耐药突变谱逐渐清晰,并且获得性耐药可能是动态变化的.首先,第一代、第二代TKI治疗失败后继发ALK激酶域耐药性突变以单点突变为主.约20％的患者在接受克唑替尼治疗失败后出现耐药突变,以L1196M、G1269A、C1156Y和F1174L为主.第二代TKI(包括阿来替尼、塞瑞替尼、布加替尼和恩沙替尼)耐药后点突变的发生率高达50％,且类型更丰富,例如G1202R/del、F1174C/V和I1171T/N/S等.相对于克唑替尼,第二代TKI对ALK激酶具有更高的抑制效果,可覆盖大部分的ALK耐药突变,但G1202R/del除外.研究发现,除G1202R是最常见的第二代TKI耐药性突变外,F1174C/L和I1171N/S/T分别是塞瑞替尼和阿来替尼的主要耐药突变,G1269A和E1210K是恩沙替尼的主要耐药突变位点.其次,第二代TKI耐药后ALK双重突变和"脱靶"比例显著增加.第三代TKI劳拉替尼耐药后几乎均为复合突变,并且耐药程度更高.现已发现I1171N-双重突变及G1202R-双重突变谱,其中,G1202R+L1196M双突变显示出对所有ALK-TKI的高度耐药.此外,序贯多代ALK-TKI治疗进展后,原有耐药位点发生变化,野生型的比列升高,耐药机制可能更为复杂.目前,在克唑替尼耐药后,序贯第二代/第三代TKI可抑制绝大部分耐药突变.而第二代TKI治疗进展后,可通过序贯其他第二代TKI或劳拉替尼达到抑瘤效果.对于顽固性的溶剂前沿区域突变,劳拉替尼对G1202R突变有显著的抑制效果,而对劳拉替尼耐药的L1198F突变及L1198F-双重突变对克唑替尼重新敏感.某些复合突变对第二代TKI敏感,如I1171N+L1196M和I1171N+G1269A突变,大部分复合耐药突变仍未发现有效的抑制剂.有新一代TPX-0131和NVL-655在临床前实验中以表现出优异的抑瘤效果,尤其是能够克服ALK复合耐药突变,但仍需要临床试验的验证.识别ALK-TKI的激酶域耐药突变谱,选择敏感且高效的TKI治疗是近年来的研究热点.本文聚焦于获得性ALK激酶域耐药机制,系统综述了ALK基因背景与激酶域耐药的关系和ALK-TKI激酶域耐药突变谱和治疗策略.同时,肿瘤进展后的重复活检对于识别ALK激酶域突变以及选择最有效的治疗策略至关重要.

关键词：非小细胞肺癌、间变性淋巴瘤激酶、激酶域、突变、耐药

所属期刊栏目：32

分类号：R734.2(肿瘤学)

在线出版日期：2022-09-22（万方平台首次上网日期，不代表论文的发表时间）

页数：共11页

页码：736-746