5-FU节拍化疗策略优化及调节胃癌免疫微环境的体内实验研究

摘要：

背景 与目的:5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil,5-FU)是胃癌化疗的骨架药物,传统大剂量5-FU常导致严重不良反应及耐药.低剂量5-FU节拍化疗在不影响疗效的前提下可明显降低药物毒性,但何种给药节拍可达到最佳抗肿瘤作用尚不清楚.本研究旨在探索5-FU的最佳节拍化疗模式,并研究其对胃癌免疫微环境的影响.方法:建立SGC-7901胃癌细胞系的BALB/c裸小鼠皮下移植瘤模型,成瘤后随机分成4组:最大耐受剂量(maximum tolerated dose,MTD)组、每日节拍化疗(daily metronomic chemotherapy,MET-qd)组、隔日节拍化疗(every other day metronomic chemotherapy,MET-qod)组和每周2次节拍化疗(twice-weekly metronomic chemotherapy,MET-biw)组.21 d为1个疗程,共2个疗程.治疗期间观测裸小鼠的一般状况,每周称重并测量瘤体,绘制肿瘤生长曲线.采用流式细胞术检测裸小鼠外周血内皮祖细胞(circulating endothelial progenitors,CEP),瘤体及脾脏内浸润的B细胞、自然杀伤(natural killer,NK)细胞、肿瘤相关巨噬细胞(tumor-associated macrophage,TAM)、髓源性抑制细胞(myeloid-derived suppressor cell,MDSC).采用免疫组织化学染色法检测瘤体内CD11c和CD163蛋白的表达.采用酶联免疫吸附法(enzyme-linked immunosorbent assay,ELISA)检测裸小鼠外周血中血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)、血小板源性生长因子(platelet derived growth factor,PDGF)、白细胞介素(interleukin,IL)-10和IL-12的表达.采用白细胞计数及H-E染色等评价肝、肺、肾和心脏毒性.结果:5-FU的3种节拍化疗模式均显示出与MTD组类似的抑制裸小鼠移植瘤生长效应,其中MET-qod组的抗肿瘤效应最明显(P<0.05).与MTD组(45.3％±4.3％)相比,5-FU的3种节拍化疗模式均可明显降低裸小鼠外周血的CEP数量,其中MET-qd组降低最明显(14.8％±3.8％).外周血中VEGF在MET-qod组中下降最明显(P<0.001),而在MET-biw组中则明显升高(P<0.001).PDGF的表达与VEGF趋势基本一致.5-FU的3种节拍化疗模式与MTD组相比均可导致裸小鼠脾脏和瘤体内浸润的M1与M2型TAM比值增加,MET-qod组中该比值增加最显著(脾脏1.78±0.21 vs 1.19±0.07;瘤体0.57±0.11 vs 0.14±0.09;P<0.001).外周血中代表M2型TAM的IL-10在MET-qod中的表达量最少(P<0.001),代表M1型TAM的IL-12则相对高表达(P<0.001).与节拍化疗组相比,MTD组裸小鼠体重减轻、外周血白细胞及血小板绝对值明显减少(P<0.001),而3个节拍治疗组之间差异无统计学意义.MTD组裸小鼠的肺间质明显增厚和慢性炎症改变,类似表现在节拍化疗组中未见.结论:在不同的5-FU给药模式中,MET-qod节拍给药方式显示出最佳的抗肿瘤效应,且不增加不良反应.除抗血管生成外,还可通过调节TAM极化发挥抑瘤作用.

关键词：5-氟尿嘧啶、节拍化疗、胃癌、肿瘤相关巨噬细胞、抗血管生成

所属期刊栏目：32

分类号：R735.2(肿瘤学)

资助基金：国家自然科学基金;国家自然科学基金;上海市卫生健康委协同创新集群计划

在线出版日期：2022-08-15（万方平台首次上网日期，不代表论文的发表时间）

页数：共10页

页码：596-605