拉帕替尼和阿司匹林双联化合物的设计、合成及其体外活性研究

摘要：

目的 设计、合成拉帕替尼和阿司匹林双联化合物,探究其体外活性.方法 采用拼合原理,以拉帕替尼和阿司匹林为原料合成孪药(Compd Ⅰ).将人表皮生长因子受体2(HER2)阳性乳腺癌细胞BT474分为空白组、阿司匹林组、拉帕替尼组、Compd Ⅰ组.CCK-8法和平板克隆法测定半数抑制浓度(IC50)和细胞克隆形成率;分子对接考察Compd Ⅰ与AMPK/mTOR通路蛋白及环氧合酶1蛋白的结合情况;Western blot揭示AMPK/mTOR通路蛋白的表达水平.结果 以拉帕替尼和阿司匹林为原料经过缩合反应合成Compd Ⅰ,产率为78％,熔点为101.7～102.7℃.培养24、48、72 h,Compd Ⅰ与拉帕替尼和阿司匹林的IC50比较,差异有统计学意义(P＜0.05或P＜0.01).与空白组比较,阿司匹林组、拉帕替尼组、Compd Ⅰ组的克隆形成率更低;与阿司匹林组、拉帕替尼组比较,Compd Ⅰ组的克隆形成率更低,差异有统计学意义(P＜0.05或P＜0.01).Compd Ⅰ与表皮生长因子受体(EGFR)、HER2、AMPK、Akt1和mTOR结合能绝对值均≥5 kcal/mol,与EFGR、Akt1、mTOR对接能较拉帕替尼更低,但与环氧合酶1不能结合.与空白组比较,Compd Ⅰ组和拉帕替尼组EGFR、HER2、p-Akt1-Ser124、p-Akt1-Ser169、Akt1、p-mTOR及mTOR下调,阿司匹林组p-Akt1-Ser 169、p-mTOR下调,Compd Ⅰ组p-AMPK和AMPK上调,拉帕替尼组AMPK上调,差异有统计学意义(P＜0.05或P＜0.01).与拉帕替尼组比较,Compd Ⅰ组p-AMPK上调,差异有高度统计学意义(P＜0.01).结论 Compd Ⅰ有更强的抗HER2阳性乳腺癌增殖活性,其主要通过激动AMPK,抑制HER2/mTOR通路发挥作用.

关键词：阿司匹林、拉帕替尼、孪药、分子对接、HER2阳性乳腺癌

所属期刊栏目：20

分类号：R914.5(药物基础科学)

资助基金：国家自然科学基金;国家自然科学基金;陕西省教育厅重点实验室项目;陕西中医药大学学科创新团队项目

在线出版日期：2023-08-04（万方平台首次上网日期，不代表论文的发表时间）

页数：共5页

页码：16-20