肺动脉高压孤儿药Selexipag合成工艺的优化

摘要：

首先,以二苯基乙二酮和2-氨基乙酰胺为原料,通过环合反应和羟基氯代合成了5,6-二苯基吡嗪-2-醇(Ⅰ)和5-氯-2,3-二苯基吡嗪(Ⅱ).其次,化合物Ⅱ与4-异丙氨基丁醇反应得到4-[(5,6-二苯基-2-基)(异丙基)氨基]-1-丁醇(Ⅲ).然后,化合物Ⅲ和溴乙酸甲酯发生Willianmson反应得到2-{4-[N-(5,6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]丁氧基}乙酸甲酯(Ⅳ).最后,Ⅳ与甲基磺酰胺在叔丁醇钠作用下缩合得到目标产物Selexipag.对各步反应进行了优化,羟基氯代反应条件为:n(Ⅰ):n(POCl3)=1.0:1.7,120℃反应4 h.胺基化条件为:n(4-异丙氨基丁醇):n(Ⅱ)=4.0:1.0,170℃反应68 h.Willianmson反应条件为:n(Ⅲ):n(溴乙酸甲酯):n(四丁基溴化铵):n(氢氧化钠)=1.0:1.0:0.1:15.0,甲苯为溶剂,80℃反应5 h.酰胺化反应条件为:n(Ⅳ):n(甲基磺酰胺):n(叔丁醇钠)=1.05:1.0:1.5,室温反应2 h.优化工艺总收率达到74.5％,且反应条件温和,分离方法简单,适合工业化生产.

关键词：二苯基乙二酮、5-氯-2、3-二苯基吡嗪、selexipag、环合反应、胺基化、酰胺化、合成工艺、优化

所属期刊栏目：44

分类号：TQ466.2

资助基金：湖北省教育厅科研基金B2019055

在线出版日期：2022-05-11（万方平台首次上网日期，不代表论文的发表时间）

页数：共6页

页码：148-153