新型Bcl-2小分子抑制剂的设计、合成与初步活性评价

摘要：

目的 设计并合成一系列新型Bcl-2 小分子抑制剂,测试其对Bcl-2 和Bcl-2 G101V(Bcl-2 突变体)与BH3-only蛋白相互作用的抑制活性,初步探究其构效关系,为后续相关研究提供参考.方法 以临床化合物BGB-11417 为先导化合物,通过骨架跃迁等方法,设计新型含螺环结构的Bcl-2小分子抑制剂.以苯甲醛为原料,通过取代、环化和偶联等反应合成目标化合物,并通过1H NMR和LC-MS进行结构确定.采用时间分辨荧光共振能量转移(TR-FRET)评价目标化合物对Bcl-2和Bcl-2 G101V(Bcl-2 突变体)与BH3-only蛋白相互作用的抑制能力.结果 共合成8 个新型螺环Bcl-2 小分子抑制剂,其中29a[IC50(Bcl-2):0.8 nmol·L-1,IC50(Bcl-2 G101V):55.41 nmol·L-1];29d[IC50(Bcl-2):0.27 nmol·L-1,IC50(Bcl-2 G101V):18.65 nmol·L-1]对Bcl-2 和Bcl-2 G101V与BH3-only蛋白的相互作用有较好的抑制活性.结论 建立了一种新型螺环Bcl-2 小分子抑制剂合成方法,发现了对Bcl-2 和Bcl-2 G101V(Bcl-2 突变体)与BH3-only蛋白相互作用有较好抑制活性的新化合物,其中29d具有进一步研究的价值.

关键词：细胞凋亡、Bcl-2家族、Bcl-2突变蛋白、小分子抑制剂、分子对接

所属期刊栏目：41

分类号：R914.5(药物基础科学)

在线出版日期：2024-08-18（万方平台首次上网日期，不代表论文的发表时间）

页数：共12页

页码：889-899,913