立体效应对烷氧基异恶唑类Sigma-1受体抑制剂与Sigma-1受体相互作用的影响

摘要：

Sigma-1受体(Sigma-1 receptor, σ1R)主要参与调节细胞应激反应和细胞稳态,并与许多神经退行性疾病及肿瘤的发生发展密切相关.烷氧基异恶唑类化合物是一种新型的σ1R受体抑制剂,对σ1R具有较好的抑制活性,最优化合物与σ1R之间的结合常数小于1 nm.为了探究立体效应对这一类抑制剂与σ1R相互作用的影响,应用分子对接、分子动力学模拟和结合自由能计算;对比研究了3个σ1R抑制剂(20、37和54)与σ1R之间的相互作用方式和结合强度.研究表明,具有较大头端疏水区和质子供体N原子区的化合物54与σ1R之间的结合强度最大,这与实验测得的结合常数一致.此外,还计算了σ1R抑制剂与σ1R之间相互作用的能量分项.结果表明,范德华相互作用对该类抑制剂与σ1R之间的相互作用起主导作用;而静电相互作用的影响较小.基于氨基酸残基的结合自由能分解及对抑制剂与σ1R结合构象的分析表明,提高头端疏水区和质子供体N原子区的立体体积,有利于提高该类抑制剂与σ1R之间的结合活性.

关键词：Sigma-1受体、烷氧基异恶唑类抑制剂、分子对接、分子动力学模拟、结合自由能计算

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分类号：R914.2(药物基础科学)

资助基金：国家自然科学基金21303086;江苏省大学生创新创业训练计划201710312027Z

在线出版日期：2019-05-30（万方平台首次上网日期，不代表论文的发表时间）

页数：共8页

页码：37-44