2-芳基-4-吗啉-6-三氮唑基嘧啶环类衍生物的合成及抗肿瘤PI3K抑制剂的活性

摘要：

为筛选到活性更好的抗肿瘤PI3K抑制剂,以2,4-二羟基吡啶为原料,经氯化后和吗啡啉反应、碘代、Sonogashira偶联、脱保护基与叠氮化反应得到三氮唑中间体8～13,最后经Suzuki反应,偶联上芳基得到2-芳基-4-吗啉-6-三氮唑基嘧啶14 ～ 27,其结构均经1 HNMR和LC-MS确证.用MTT法评价了化合物14 ～ 27对PI3K高表达的人卵巢细胞A2780增殖的抑制活性,其中,在化合物测试浓度为10 μmol/L时,14和25的抑制活性均高于正在临床实验的阳性对照药物GDC-0941和BEZ-235,抑制率分别达到76.7％与77.2％.这两个化合物在小鼠体内代谢良好,其中化合物25更为优异t1/2为3.2h,药时曲线下面积AUC0-∞为34 193 (ng·h)/mL.

关键词：嘧啶、三氮唑、PI3K、抑制活性、医药与日化原料

所属期刊栏目：31

分类号：P914.5;R979.1(数理地理学)

在线出版日期：2014-11-17（万方平台首次上网日期，不代表论文的发表时间）

页码：1085-1090