肝靶向一氧化氮释放药物对肝损伤的抑制作用及其细胞毒性的评价

摘要：

目的:评价新型肝靶向一氧化氮释放药物NO-040527抗小鼠肝损伤的药效学及细胞毒性,为进一步的临床前研究开发奠定基础.
方法:通过腹腔注射四氯化碳、D-氨基半乳糖或对乙酰氨基酚,制备肝损伤动物模型;分别于造模前1 h和造模后12 h灌胃给予不同剂量的待测药物,于第2次给药后24 h,眼眶取血,留取血清标本,测定血清中的ALT,AST水平.取对数生长期的HepG2细胞,接种于96孔培养板,长成单层,加入不同浓度的待测药物.继续培养24 h,用MTT法,测定细胞的存活率.
结果:肝靶向药物NO-040527能够显著降低CC14所致小鼠肝损伤的转氨酶升高(P<0.01),降酶作用具有良好的剂量依赖性;在相同剂量(55 mg/kg)下,NO-040527的降酶作用强于阳性对照药NCX-1000(P<0.05).同样,肝靶向药物NO-040527能够显著降低对乙酰氨基酚所引起的小鼠转氨酶升高(P<0.01),各剂量组之间降酶作用无显著性差异,在相同剂量(55 mg/kg)下,NO-040527的降酶作用与NCX-1000相当.NO-040527对D-氨基半乳糖所致小鼠肝损伤没有保护作用,中低剂量组的小鼠血清ALT、AST值较模型组相比没有显著差异,高剂量组转氨酶甚至略高于模型组.NO-040527在500 μmol/L浓度显示出细胞毒性,细胞存活率为45.96%±29.46%(P=0.058);在1 000 μmol/L浓度具有显著的细胞毒性(P<0.005);在50 μmol/L和100 μmol/L浓度时,NO-040527显示出促细胞生长的作用,细胞存活率分别为137.67%±8.47%和152.65%±10.084%,显著高于溶剂组(P<0.05).
结论:NO-040527能够显著降低CCl4和对乙酰氨基酚所引起的小鼠转氨酶升高,但NO-040527和NCX-1000对D-氨基半乳糖所致小鼠肝损伤没有保护作用,高剂量甚至加重转氨酶升高.NO-040527在高浓度显示出细胞毒性,低浓度显示出促细胞生长的作用.

关键词：肝靶向治疗、一氧化氮、胆酸、偶合物、肝损伤

所属期刊栏目：18

分类号：R97;R57

资助基金：国家自然科学基金资助项目,No.30572220 国家高技术研究发展计划基金资助项目,No.8632006AA02A4C6

在线出版日期：2010-08-31（万方平台首次上网日期，不代表论文的发表时间）

页数：共6页

页码：1588-1593