抑制mTOR增强索拉非尼介导的HSC铁死亡

摘要：

目的:探究mTOR信号通路在索拉非尼诱导肝星状细胞(HSC)铁死亡改善肝纤维化进程中的作用及其机制.方法:用四氯化碳(CCl4)诱导C57BL/6雄性小鼠肝纤维化模型,随机分为正常组、模型组、索拉非尼低(2.5 mg/kg),中(5 mg/kg),高(10 mg/kg)剂量组,每组6只.除正常组外,其余4组均腹腔注射CCl4建立肝纤维化模型,第4周开始给予索拉非尼灌胃.各组小鼠于造模第8周末处死.Western blot检测肝组织中mTOR和p-mTOR表达情况.体外实验中,采用PDGF?BB诱导HSC?T6细胞活化,并加入不同浓度索拉非尼(5μM,10μM,20μM)和mTOR抑制剂及激活剂,CCK8检测HSC?T6细胞活力;Western blot检测α?SMA、COL1α1、GPX4、mTOR和p?mTOR蛋白表达情况;试剂盒检测HSC?T6中iron、GSH、MDA含量;采用双氯荧光素(2',7'?dichlorofluorescin diacetate,DCFH?DA)检测ROS水平.结果:结果显示,索拉非尼可显著降低α?SMA、COL1α1、GPX4和p?mTOR的蛋白表达,并且在HSC?T6中降低GSH的水平并提高iron、MDA、ROS的含量(P<0.05).不同浓度索拉非尼均明显抑制PDGF?BB激活的HSC?T6的细胞活力(P<0.05).当mTOR受到抑制时,α?SMA、COL1α1和GPX4的蛋白表达以及GSH的水平会进一步降低(P<0.05),iron、MDA、ROS的含量则升高(P<0.05).结论:索拉非尼诱导HSC铁死亡减轻肝纤维化,抑制mTOR可进一步增强索拉非尼的作用.

关键词：索拉非尼、肝纤维化、HSC、mTOR、铁死亡

所属期刊栏目：29

分类号：R575.2(消化系及腹部疾病)

资助基金：国家自然科学基金81600498

在线出版日期：2023-03-31（万方平台首次上网日期，不代表论文的发表时间）

页数：共10页

页码：331-339,346