富马酸二甲酯激动Nrf2调控Drpl相关线粒体裂变在糖尿病大鼠心肌缺血/再灌注损伤中的作用

摘要：

目的:探讨核因子E2相关因子2（nuclear factor-erythroid 2-related factor 2, Nrf2）在糖尿病大鼠心肌缺血/再灌注损伤（myocardial ischemia/reperfusion injury, MI/RI）中对线粒体动力相关蛋白1（dynamin-related protein 1, Drpl）相关线粒体裂变的调控及富马酸二甲酯（dimethylfumarate, DMF）的保护作用。方法:选择健康雄性SD大鼠制备糖尿病大鼠模型。采用随机数字表法将糖尿病模型制备成功的60只大鼠分为4组（每组15只）：假手术组（S组）、心肌缺血/再灌注组（MI/R组）、DMF+心肌缺血/再灌注组（R组）、DMF+ML385+心肌缺血/再灌注组（RE组）。R组、RE组术前7 d进行DMF 25 mg/kg灌胃，1次/d，连续7 d；S组与MI/R组行等容量生理盐水灌胃。RE组于缺血前30 min腹腔注射ML385 30 mg/kg。MI/R组、R组和RE组采用结扎左冠状动脉前降支30 min，恢复灌注120 min的方法制备糖尿病大鼠MI/RI模型；S组只穿线不结扎。记录4组大鼠心率、左心室收缩压（left ventricular systolic pressure, LVSP）、左心室射血分数（left ventricular ejection fractions, LVEF）和左心室短轴缩短率（fractional shortening, FS）；ELISA法检测血清乳酸脱氢酶（lactate dehydrogenase, LDH）、肌酸激酶同工酶（creatine kinase MB, CK-MB）、心肌肌钙蛋白I（cardiac troponin I, cTnI）含量，检测心肌组织中丙二醛（malondialdehyde, MDA）、活性氧自由基（reactive oxygen species, ROS）含量和超氧化物歧化酶（superoxide dismutase, SOD）活性；H-E染色光镜下观察心肌病理学结果；2，3，5-三苯基氯化四氮唑（2，3，5-triphenyltetrazolium chloride, TTC）染色法测定心肌梗死面积；RT-PCR法检测心肌Nrf2、Drp1 mRNA水平；Western blot法检测心肌Nrf2、Drp1蛋白水平；电子显微镜评估心肌线粒体形态学改变。结果:与S组比较，MI/R组、R组、RE组心率、LVSP、LVEF、FS下降（
P<0.05），LDH、CK-MB、cTnI、MDA和ROS含量增加（
P<0.05），SOD活性降低（
P<0.05），心肌病理学损伤加重，心肌梗死面积增加（
P<0.05），Nrf2、Drp1 mRNA及蛋白水平上调（
P<0.05），心肌线粒体裂变增加；与MI/R组比较，R组心率、LVSP、LVEF、FS增加（
P<0.05），CK-MB、LDH、cTnI、MDA和ROS含量降低（
P<0.05），SOD活性增加（
P<0.05），心肌病理学损伤减轻，心肌梗死面积减少（
P<0.05），Nrf2 mRNA及蛋白水平上调（
P<0.05），Drp1 mRNA及蛋白水平下调（
P<0.05），心肌线粒体裂变减少；与R组比较，RE组心率、LVSP、LVEF、FS下降（
P<0.05），LDH、CK-MB、cTnI、MDA和ROS含量增加（
P<0.05），SOD活性降低（
P<0.05），心肌病理学损伤加重，心肌梗死面积增加（
P<0.05），Nrf2 mRNA及蛋白水平下调（
P<0.05），Drp1 mRNA及蛋白水平上调（
P<0.05），心肌线粒体裂变增加。
结论:在糖尿病大鼠MI/RI中，DMF可激动Nrf2调控Drp1相关的线粒体裂变发挥其心肌保护作用。

关键词：糖尿病、心肌、缺血/再灌注损伤、核因子E2相关因子2、动力相关蛋白1、线粒体

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资助基金：国家自然科学基金81860345;National Natural Science Foundation of China81860345

在线出版日期：2023-05-30（万方平台首次上网日期，不代表论文的发表时间）

页数：共7页

页码：1143-1149