计算机方法确定Darunavir衍生物作为HIV-1蛋白酶抑制剂的结构决定因素与结合机制

摘要：

HIV-1是地球上最可怕以及最致命的病毒之一,它是导致艾滋病的主要原因.HIV-1蛋白酶在HIV-1病毒的复制过程中承担重要角色,因此通过抑制HIV-1蛋白酶的活性从而将其作为治疗方案被认为是一种十分有效的策略.为此探究HIV-1蛋白酶抑制剂的结构决定因素而进行设计与改进成为急需解决的问题.本文建立了一个包含193个Darunavir衍生物抑制剂的数据库,在此基础上,通过使用基于配体的三维定量结构-活性关系(3D-QSAR)研究,确定了一系列关键的结构特征.此外,我们还利用分子对接进一步阐明了配体与受体之间的复杂相互作用.结果显示最优的CoMSIA模型在有效性和可预测性方面都表现出了适当的性能(Q2=0.500,Rnev2=0.882,Rpred2=0.797).另外,数据集中活性最高的化合物171与Asp25,Gly27,Gly48,Asp124,Asp128和Asp129形成了若干个氢键,以交叉构象稳定结合在活性空腔中.根据从最佳CoMSIA模型和分子对接中获得的信息,我们设计了 5个新型Darunavir衍生化合物,它们的预测抑制活性都高于化合物171,且通过理论计算得出它们均拥有良好的药物代谢动力学性质和合成可行性.最优模型和分子对接所得信息为探究Darunavir衍生物与HIV-1蛋白酶相互作用机制提供了理论支撑,这为Darunavir衍生物作为抗HIV-1蛋白酶药物的优化提供了方向.

关键词：三维定量构效关系、分子对接、HIV-1蛋白酶抑制剂、Darunavir衍生物

所属期刊栏目：39

分类号：O626(有机化学)

在线出版日期：2023-07-26（万方平台首次上网日期，不代表论文的发表时间）

页数：共15页

页码：238-252