10.3969/j.issn.1003-5591.2001.01.003
结直肠癌辅助化疗的进展与评估
@@ 结直肠癌在我国的发病率呈不断上升的趋势， 在发达国家中更是名列前茅， 成为威胁人们生命和健康的大敌。 外科手术虽是治疗此病的首选方法， 并在降低局部复发率和提高术后生活质量上取得了明显的进步， 但对控制、 预防远处转移的发生上， 手术是无能为力的。 由于临床所见中后期病例较多， 故总体生存率的提高并不明显。 欲改变这种局面， 早期发现和早期诊断以及加强综合治疗是两个主要环节。 化学治疗是综合治疗中的重要组成部分， 也是防治远处转移的主要手段。 长期以来化疗在结直肠癌中的治疗作用始终被怀疑。 在大量化疗药物中5-氟脲嘧啶(5-Fu)被认为是治疗结直肠癌的首选药物， 但其有效率<20%， 有效时限短， 对有效病例中延长生命时间亦仅半年左右； 仅作为术后辅助治疗而并不能提高术后5年生存率。 且化疗的毒副反应大， 仅作为晚期病例的安慰疗法。
一、 辅助性化疗能否提高结直肠癌的长期生存率
辅助化疗对结直肠癌的疗效在80年代后期还是被否定的。 Buyse等在1988年收集了英文发表的27个随机研究近10 000例接受辅助化疗的患者， 总体分析未显示受益； 但在进一步分析接受含5-Fu方案化疗的患者时发现， 5年死亡率比对照组减少17%［1］。 最早的报道是Higgins等人(1984)， 虽然总体比较无差异， 在进一步分析1～4个淋巴结阳性的病例时发现， 5年生存率有明显改善， 用5-Fu+MeCCNU组为51%， 单纯手术组为31%［2］。 最引人注目的两个报道证明化疗有效为美国NSABP的C-01方案和NCI国际协作组的INT-035方案。 前者在1 166例随机对照比较中显示， 接受MOF(5-Fu+长春新碱+甲基亚硝脲)患者的5年生存率比对照组提高8%， 分别为67%与59%， 虽然提高不多， 由于大组病例统计学差异显著(P<0.05)［3］。其中40%以上病例为低恶性淋巴结阴性患者， 可能会掩盖高恶性病例中的实际治疗结果， 因而辅助性化疗尚未被接受。 至INT-035重复了Mayo Clinic和NCCTG的早期研究结果， 他们在929例淋巴结阳性病例的随机对照研究中显示， 6年时接受5-Fu+左旋咪唑(Lev)组复发危险性降低41%， 患者总的5年生存率提高33%， 分别为65%与54%(P<0.05)［4］。但单独应用左旋咪唑则无明显作用， 这一结果与NCCTG的早期结果截然不同。 虽然5-Fu+Lev可改善生存， 但对Dukes' B期的结果则无统计学区别。 为此， 1990年NIH会议上一致推荐对淋巴结阳性行根治术的结肠癌患者术后应给予5-Fu+Lev辅助治疗。 由于这一治疗的毒性较低， 因而被保留作为辅助治疗的标准， 同时NIH又推荐作随机研究， 以确定淋巴结阴性病例中辅助治疗的地位和进一步对淋巴结阳性病例治疗的改进。
从药理动力学的研究显示5-Fu的生化目标包括对胸腺核苷结合至DNA中去必需的酶-胸腺核苷合成酶。 在体外实验中亚叶酸钙(LV)、 干扰素(IFN)和其它一些物质都成功地被用于调节5-Fu的细胞毒活性。 以后的临床研究证实在转移性结直肠癌患者中5-Fu的生物调节作用可获得更优良的反应。 在辅助性化疗成为处理标准前， 已开始有二个应用生物调节5-Fu进行的临床研究。 一个是应用小剂量LV生物调节5-Fu， 对照组为单纯手术， 共317例， 结果显示总的5年生存率对照组为63%， 5-Fu/LV组为74%。 特别与5-Fu/Lev组相比生存率增加30%［5］。 另一个随机研究来自意大利(GIVIO-SITAC-01)， 采用每周一次大剂量LV(HDLV)调节5-Fu， 对照组亦为单纯手术， 共418例， 结果显示总的5年生存率5-Fu/HDLV为63%， 对照组为51%， 差异显著［6］。 自1990年NIH会议以后， 所有的对照组不用单纯手术组， 而用5-Fu+Lev为对照组。
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R73(肿瘤学)
2004-01-08（万方平台首次上网日期，不代表论文的发表时间）
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