达比加群在家兔中的药代动力学及其对实验室检查的影响

摘要：

目的 通过在新西兰大白兔中单剂量服用达比加群酯,对比不同时间点的达比加群血药浓度变化、不同血药浓度时的实验室检查结果,探讨达比加群的药代动力学特征及其对实验室检查结果的影响.方法 18只新西兰大白兔采用随机数字表法分为5 mg/kg组、10 mg/kg组和对照组三组,每组6只,分别灌胃5 mg/kg、10 mg/kg达比加群酯溶液和等体积的溶剂,于给药前,给药后0.5、1、1.5、2、3、4、6、8、12、24 h取血,通过液相色谱-串联质谱法(LC-MS/MS)检测达比加群血药浓度计算药代动力学参数并分析组间差异;通过检测达比加群浓度(蛇静脉酶发色底物法测定,ECA)、部分凝血酶原时间(APTT)、凝血酶时间(TT),与LC-MS/MS结果做相关性分析,同时对ECA与LC-MS/MS进行Bland-Altman偏倚性分析.结果 达比加群在各实验组中药代动力学参数:5 mg/kg组:tmax=(2.42±0.66)h、Cmax=(131.07±49.95)ng/mL、AUC0→t=(814.56±366.86)ng·h-1·mL-1、AUC0→∞=(902.79±426.86)ng·h-1·mL-1、MRT=(5.69±1.74)h、t1/2=(8.12±1.98)h;10 mg/kg组:tmax=(2.83±1.13)h、Cmax=(309.99±189.12)ng/mL、AUC0→t=(1732.26±605.15)ng·h-1·mL-1、AUC0→∞=(1887.63±616.99)ng·h-1·mL-1、MRT=(5.69±1.83)h、t1/2=(8.47±2.87)h,两实验组tmax、MRT和t1/2均差异无统计学意义(P>0.05).实验室检查结果:与对照组相比,给药后TT-时间曲线随药-时曲线有类似的变化.APTT与达比加群呈低度相关(R2=0.224);TT与达比加群浓度呈高度相关(R2=0.780)但有过高的敏感性;ECA检测达比加群的血药浓度呈高度相关(R2=0.882),Bland-Altman偏倚性分析提示ECA低估药物浓度.结论 达比加群的药代动力学是可预测的且在体内抗凝效果无时间延迟;APTT不适合作为定量检测达比加群的指标,但其值显著升高提示高浓度的达比加群;TT可作为达比加群的定性指标;ECA可在一定程度上作为达比加群定量的指标,但需进一步的研究.

关键词：达比加群、药代动力学、蛇静脉酶发色底物法测定、部分凝血酶原时间、凝血酶时间

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在线出版日期：2019-04-04（万方平台首次上网日期，不代表论文的发表时间）

页数：共5页

页码：449-453